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| 质子化的有机基地SCA解决方案 | |||
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甲磺酸酯的形成已被证明是发生在一个2级的平衡反应： 1。 质子化的醇，以形成氧鎓离子; 2。 甲磺酸阴离子的水合氢基团的亲核置换，然后产生一个 烷基磺酸。 显着的浓度需要质子酒精的反应继续通过 既定的途径。 醇是弱酸性的，因此不容易质子。 为 无水简单的脂肪醇的基础上， 13 C-NMR测定的碳原子的α移位数据 中的羟基硫酸的存在下，不同的优势，它已被证明 醇质子化的阈值水平是约10％ 米/ V硫酸[7]。 此外，甲磺酸根阴离子的负离域是一个亲核试剂，由于差 充电超过三个氧原子，在反应过程中形成的水，除非除去， 任何其组成的酸和醇[1]酯水解的潜力。 实验研究 由美国产品质量研究所（PQRI）主办，已确认的各种 元素的上述[8]的烷基磺酸酯的形成机制。 例如， 有没有成立 18 O进入彩信MSOH和CH在一个系统中形成 3 18 OH， 表明甲基甲磺酸形成甲醇质子初始收益 和水合氢基团的亲核取代。 随后PQRI的出版[9] 烷基上的甲磺酸酯的形成反应提供了详细的动力学信息。 本出版物 还证实，高水平的酸度是需要实现的关键程度的酒精 质子足以产生-慢-酯形成。 MSOH的反应在（1.04 M = 100毫克/毫升）与无水乙醇中，速率常数 EMS形成被确定为7.90×10 -8 ? -1 在70℃[9]。 利用公约 以10℃的温度上升，提高反应速率2倍的速率常数 EMS形成被预测为2.5×10 -9 ? -1 在20℃下 因此，在30分钟内，在20℃下在 浓度为约1个月，预测MSOH转换到EMS是约 没有有机碱存在一个双星系统的0.0005％。 如果这笔EMS（5 PPM） 目前在溶液中，在甲磺酸盐的浓度后，过滤和溶剂洗 会大大降低。 2.2。 质子化的有机基地SCA解决方案 从酸溶液中（氮）基的质子转移已被证明是非常 快速[10]，并要求提供活化能可以忽略不计的量，债券 形成强比键被打破，即的pK 一 ，捐助酸低于 PK 一 受体基-共轭酸的情况，几乎无一例外地是 质子化氮基地MSOH。 水合氢离子的反应，胺与 在水溶液中通常被认为是扩散控制的，或接近，并具有 速率常数约10 10 中号 -1 ? -1 。 在的情况下，具有空间位阻的胺，率 质子可能会减少到4个数量级[11]。 由于“管制计划协议”质子极性 溶剂，将任何胺溶质的溶剂化程度高。 通常存在MSOH 在溶液中解离的离子对，离子对的程度将取决于一个显着 程度上所用溶剂的介电常数。 三个管制计划协议的介电常数 ??到水等离子对周围不应该显着率的影响 基的质子化，和将被部分补偿由稍低的粘度为甲醇 和乙醇（但不是2 -丙醇）。 质子传递速率常数为氨基苯甲酸 据报道，在质子溶剂（包括水，甲醇和乙醇的范围内类似） 约10远期利率不变 7 ? -1 [12]。 这种类型的质子转移 “快”或“超高速”的反应，需要特殊的测量技术（如放松 方法），以确定的速率常数。 在1967年被授予诺贝尔化学奖 征，诺瑞和波特，使用这种技术来确定税率超快 在溶液中的反应。
实验确认的情况下，可在上述机械信息 MSOH质子化的2,6 -二甲基吡啶的存在下，在等摩尔的浓度 基地在乙醇中在70℃下保持14小时，没有EMS形成[8]。 总体而言，一个超最坏的情况下在胺为MSOH质子化率恒定值 SCA的解决方案被认为是扩散控制的速率的000倍慢于约10， 约10 6 ? -1 。 尽管这是不可能准确地预测的速率常数的有机 基地质子在这种情况下，可以肯定的是，这将是一个极其快 反应。 目前欧洲药典中列出了11所呈现的药物 作为甲磺酸盐：甲磺酸倍他司汀，甲磺酸溴隐亭codergocrine的磺酸， 甲磺酸去铁胺，双氢磺酸，甲磺酸双氢麦角胺，多沙唑嗪 甲磺酸，甲磺酸培氟沙星二水，甲磺酸培高利特，甲磺酸酚妥拉明， 甲磺酸沙奎那韦。 的盐形成的典 ??型的弱碱，最常见的继发 胺的pK 一 值在6.9-11.8的范围内（从产品的专着的信息的基础上 和药物数据库）。 该设施在水溶液中的盐的形成是由 下面的公式[14]： PKs = PK 一 + PK b - PK 瓦特 有关反应： B + HA BH + + A - 其中B是碱，HA的酸（例如MSOH），BH + 质子化基地和A - 在 （如甲磺酸）的抗衡。盐形成常数（Ks =平衡常数K EQ ）就 上面所示的反应是： Ks= K EQ = [BH + ] [A - ] / [B] [HA]。 管制计划协议“被描述为”中性“的两性溶剂，如甲醇和乙醇 酸碱性类似的水[15]。 因此，在这样的酸碱平衡 溶剂被认为可能是在水中大致相同。 对于碱的pK 一 7左右，其PK b 也将是7。 的pK 一 MSOH 约- 2 [16]。 因此，的pK ? MSOH，这样的碱的反应将是： （ - 2）+ 7 - 14 = - 10，相当于10的平衡常数 9 。 通过特征的反应 平衡常数这种规模显然会去完成，甲磺酸盐 毫不费力地形成，从而提供补充证据，以上介绍 率的基础质子。 Hajkarimian 等[17]报道烷基磺酸盐形成的一种替代机制 含有不稳定基乙氧基侧链的特定的基。 斯汀酸乙酯的形成显示 乙醇的存在或不存在的影响，之间的反应所引起的 多余的苯磺酸和乙氧基侧链的碱形式的药物物质。 这样的侧链反应，可以防止采用多于化学计量 磺酸成盐反应中的量。 此外，根据该机制 上述涉及极其迅速基地质子，没有改善的产量 甲磺酸盐，可以预期通过使用摩尔过量的MSOH。
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